Группа ученых нашла подозрительные данные в результатах клинического исследования российской вакцины "Спутник V". Разработчики вакцины объяснили часть из них опечатками, в другие предложили просто поверить, но предоставить необработанную информацию об исследовании в очередной раз отказались. Авторы критического письма ответом не удовлетворены: они не сомневаются, что российский препарат работает, но не уверены, что российской оценке его эффективности в 91 процент можно доверять.

На прошлой неделе один из наиболее авторитетных медицинских журналов The Lancet опубликовал открытое письмо с критикой статьи о клинических испытаниях российской вакцины "Спутник V". Эта статья, вышедшая в том же журнале в начале февраля, стала основным академическим источником информации об эффективности и безопасности препарата, разработанного в Центре имени Гамалеи. Ключевой разработчик "Спутника" Денис Логунов и его соавторы заявили, что в ходе основных клинических испытаний вакцина продемонстрировала эффективность на уровне около 91 процента.

Теперь ряд исследователей выступили с критикой работы российских ученых. В открытом письме упоминается целый ряд неточностей, недосказанностей и подозрительных данных, которые авторы письма обнаружили в статье разработчиков "Спутника V". Некоторые из претензий вполне конкретны – это неувязки в количестве испытуемых, принявших участие в КИ3 (клинических испытаниях 3-й фазы) вакцины, неоднозначные критерии для признания человека инфицированным, необычайная однородность результатов по разным возрастным группам. Впрочем, основная критика заключается в том, что ученым, несмотря на неоднократные обращения, так и не удалось получить доступ к необработанным данным исследования "Спутника" и его полному протоколу.

Одновременно с открытым письмом, публикацию которого, как утверждает один из авторов, журнал затянул на два месяца, в The Lancet вышел и ответ на него, подписанный Денисом Логуновым и некоторыми его соавторами по работе о КИ3 вакцины. Российские исследователи заявили, что часть поднятых вопросов – следствие "опечаток", а на требование продемонстрировать сырые данные ответили, что с точки зрения регуляторных процедур того, что опубликовано в статье вполне достаточно, и на этой основе российская вакцина уже получила регистрацию в 51 стране.

Президент Общества доказательной медицины Василий Власов, один из авторов открытого письма, считает ответ Дениса Логунова и его коллег неудовлетворительным. Власов рассказал Радио Свобода, в каких пределах может лежать настоящая эффективность "Спутника V", почему российскую вакцину не захотели регистрировать в Бразилии и поможет ли вакцинация справиться с новым подъемом заболеваемости в России:

– Как появилось открытое письмо в The Lancet, соавтором которого вы выступили?

– Публикация этого письма является результатом серии выступлений, прежде всего, выступления Общества специалистов доказательной медицины. Вскоре после появления второй статьи [о клинических испытаниях 3-й фазы вакцины "Спутник V"] мы дали ей собственную оценку. Иностранные коллеги, которые стали соавторами этого письма в "Ланцет", присоединились к нашей точки зрения и значительно ее обогатили.

– Это те самые иностранные, которые ранее опубликовали критическое письмо о данных первой и второй фаз исследования "Спутника", правильно?

– Некоторые из них. Все-таки разработка вакцины – это важный предмет международного интереса. Поэтому множество людей проявляет интерес к разработке вакцины в России.

– Какие из перечисленных в вашем письме претензий к работе вы считаете основными?

– Основными я считаю – отказ от публикации протокола исследования, отказ в предоставлении доступа к исходным данным и неполное сообщение результатов исследования. Вот это три основные позиции.

– В вашем письме упомянуты нестыковки в конкретных данных – по сравнению эффективности по разным возрастным группам, несоответствие числа участников, которые были даны в разных местах, и так далее. Вы намекаете, что несоответствие в конкретных численных данных может указывать на то, что результаты исследования были сфальсифицированы?

– Мы не используем такого грубого выражения. Указывая на очень маловероятные особенности в данных, мы используем выражение "это слишком хорошо, чтобы быть правдой".

– Насколько ответ, который ключевой разработчик вакцины Денис Логунов и соавторы дали на ваше письмо, кажется вам удовлетворительным?

– Фактически они дали два ответа на нашу публикацию. Первый ответ появился в виде коррекции к статье. Это произошло еще раньше, по-моему, недели две назад. Они сообщили, что здесь надо читать не так, а эдак, здесь число не такое, а такое, то есть поступили аналогичным образом, как и с первой статьей [по клиническому исследованию фазы I/II], при этом не приводя никаких объяснений [ошибок]. Тот ответ, который был опубликован в The Lancet вместе с нашим письмом, выглядит точно так же хамски неубедительным. Обратите внимание на то, что он подписан только тремя авторами, а не всем авторским коллективом, впрочем, такое бывает иногда. Кроме этого, некоторые предъявленные им претензии проигнорированы, а на некоторые отвечают в том же духе, в котором они отвечали на претензии к первой статье, что вы можете удивляться странностям в данных, но это правда – и все!

– То есть ни один из ответов по пунктам вас не удовлетворил, кроме исправления того, что разработчики называют "опечатками"?

– Какое тут может быть удовлетворение? Как я уже сказал, основные три претензии находятся за пределами этого письма. То, что Логунов не касается этих трех вопросов, это выглядит, с одной стороны, естественно, но, с другой стороны, определяет и наше отношение к этому ответу, поскольку они по-прежнему не сообщают дополнительные данные, которые отсутствуют в статье, не предоставляют доступа к протоколу, не предоставляют доступа к исходным данным. Читайте, что написано в статье, и все. Эту позицию обычно занимают люди, которые защищают слабый материал. Они боятся представить что-то дополнительное и новое, потому что в результате возникнут, вероятно, новые несогласованности, я так думаю.

– А разработчики других вакцин публиковали полные протоколы и сырые данные исследований?

– Разработчики других вакцин опубликовали протоколы. И они предоставляли полные данные в FDA и EMA.

– Центр имени Гамалеи, вероятно, должен был предоставить сырые данные исследования "Спутника" российскому регулятору?

– Я думаю, что они никому не предоставили, но я не могу этого утверждать.

– Но для регистрации в ЕС российские разработчики будут вынуждены предоставить полные данные EMA.

– ЕМА может потребовать исходные данные, а может не потребовать. Очень многое зависит оттого, как протекает регистрация. Учитывая внимание к российской вакцине, думаю, европейский регулятор захочет увидеть исходные данные. Предполагаю, что у центра имени Гамалеи в связи с этим возникнут проблемы.

– Открытая публикация сырых данных – вопрос научной этики, то есть разработчики "Спутника" вправе их не публиковать в открытом доступе, как они и пишут в ответе на ваше письмо?

– Не совсем так. Дело в том, что требование к доступу к исходным данным принципиально отсутствовало в мировой науке каких-то 30 лет назад. 20 лет назад оно уже было сформировано, но еще не стало правилом, а 10 лет назад оно уже стало правилом. Сегодня доступ к исходным данным является естественным и правильным, просто у издательского мира, у научного сообщества нет спецназа ГРУ для того, чтобы, грубо говоря, принудить условного Логунова это сделать.

– Большую часть критических замечаний из вашего письма должны были сделать редакторы и рецензенты журнала еще до публикации статьи о результатах 3-й фазы, так ведь?

– Абсолютно все! То, что эти проблемы не были замечены, – это жуткий позор для журнала. Я все-таки с "Ланцетом" имел дело как автор, поэтому имею представление о том, как они работают с публикуемыми статьями. Это очень серьезная работа. Предполагать, что такой текст мог бы быть опубликован в "Ланцете" при нормальном уровне работы с материалами, никакой возможности нет. Для меня очевидно, что они его тиснули не глядя.

– В пандемию в "Ланцете" было опубликовано несколько спорных статей, как минимум одну – про неэффективность гидроксихлорохина – пришлось отзывать.

– Да. Будем считать, что это побочный эффект спешки, хотя я слышал такую точку зрения, высказанную людьми знающими, что это поведение "Ланцета" внешне мотивировано. Но обсуждать эту тему всерьез мы не можем, потому что это слишком одиозная версия.

– Надо ли понимать ваше письмо так, что вы сомневаетесь, что вакцина "Спутник V" вообще эффективна?

– Понимаете, у нас в принципе нет других конкретных, точечных данных по эффективности и безопасности этой вакцины. Промежуточные результаты вакцинации в России и других странах не позволяют качественно сделать подобную оценку. Есть только статья в "Ланцете". Именно поэтому мы уделяем большое внимание тому, что там написано. И мы видим там необъяснимые цифры, мы видим, что авторы не хотят сотрудничать в установлении деталей. Поэтому мы должны к приведенным в статье точечным оценкам (грубо говоря – 92 процента эффективности вакцины) добавить очень широкий доверительный интервал. Я думаю, что будет обоснованно предполагать, что доверительный интервал к эффективности этой вакцины простирается где-то от 50 до 100 процентов. 50 процентов – это та эффективность вакцины, которую как минимальную заявляла ВОЗ. Это совсем неплохо. Но верить, что это именно 92 процента, как настаивают разработчики, сегодня мы, конечно, не можем. Это может утверждать Кирилл Дмитриев (глава Российского фонда прямых инвестиций, занимающегося дистрибуцией "Спутника V"), ему за это зарплату платят.

– В мире "Спутником" привиты уже миллионы человек. В Сан-Марино, где вакцинация шла в основном российским препаратом, эпидемия фактически остановлена, ситуация там заметно лучше, чем в соседних областях Италии. Значит, практика показывает, что "Спутник V" все-таки работает?

– Скорее всего. Но такие аргументы нужно приводить с большой осторожностью, потому что всегда, когда проводится кампания по вакцинации, применяются одновременно и другие меры. Например, в Израиле этой зимой и весной одновременно с активной вакцинацией были введены меры по изоляции и предотвращению распространения, все это сработало совместно.

– Логунов и соавторы в ответе на ваше письмо упоминают Аргентину, где используется "Спутник V". Они подчеркивают, что титры антител у вакцинированных показывают эффективность препарата.

– Вообще, опираться на титры антител можно только в ограниченных целях, на самых ранних этапах исследования. После того, как речь идет уже о применении вакцины и оценке ее эффективности, опираться на данные о появлении антител нельзя. Это все равно что судить о доходах человека по тому, какая на нем шапка.

– Один из самых громких скандалов со "Спутником V" – запрет на импорт вакцины, принятый регулятором в Бразилии. Агентство Anvisa среди прочего обратило внимание на то, что согласно поданным Россией документам допустимое в препарате количество способного к репликации аденовирусного вектора не равно нулю. Российские разработчики при этом утверждают, что на самом деле реплицирующих векторов в вакцине нет. То есть фактически импорт запретили из-за неаккуратности в документах?

– В общественном мнении, в том числе в российском правящем классе, существует такое представление, что производство лекарства – это плевое дело, вот надо только мужиков нанять, чтобы они быстро сварили. В действительности производство лекарств, в том числе производство вакцин, это не менее сложная отрасль, чем производство микросхем. Вот не умеют в России делать современные микросхемы, мы покупаем импортные процессоры, покупаем импортные компьютеры. Так вот с лекарствами точно такая же штука. Для того чтобы у нас выросла лекарственная наука, для того чтобы мы научились лекарства хорошо производить, нам нужно долго расти. Культура научной разработки, трансляции в практику, культура регуляторики у нас тоже находятся на низком уровне. Поскольку лекарства – это чрезвычайно ответственное дело, существует целая регуляторная наука. Регуляторные документы международные и национальные, допустим, в Евросоюзе, в США – это чрезвычайно обширная юридическая и техническая отрасль. Боюсь, что у нас в России вообще только один-два человека это адекватно понимают. Поэтому говорить о том, что дело просто в документах, – это принципиально неправильно. Это не что-то такое частное, а это принципиальная большая проблема и зрелости российского рынка, российской науки и российской регуляторики. Жаловаться тут нечего, надо расти.

Теперь возвращаясь конкретно к бразильской истории. Все регуляторы работают прежде всего на основании бумажной заявки, которую подают заявители. Этими заявителями могут быть разные компании. Например, в Европейском союзе заявителем по "Спутнику" является формально немецкая компания. Эта компания подала документы. Какой состав документов она подала? Такой, какой им показался разумным. И в этих документах бразильцы увидели данные о реплицирующем вирусе. У них стандарты – что его должно быть столько-то. А в документах написано, что в "Спутнике" допускается в несколько раз больше. И бразильцы говорят – мы эту грязную вакцину покупать не будем. Это вполне обоснованная позиция.

– Но Россия-то говорит: на самом деле никакого такого вируса там нет, вы в бумажку не смотрите.

– Да, да, да, здесь не надо читать, здесь мы селедку заворачивали. Это несерьезный разговор. Бразильское агентство стоит на страже интересов бразильского народа, грубо говоря, и использует законные подходы для того, чтобы эти интересы охранять. Если вакцина такая хорошая – докажите. Сам разговор насчет того, что реплицирующего вируса вообще нет – это разговор неграмотный. Нельзя доказать, что вируса нет. Можно только говорить, что вирус есть, обнаруживается. И вот когда берут большое разведение и говорят, что мы при таком разведении находим вирус, а при таком разведении уже не находим, вот отсюда появляется этот стандарт качества. Подчеркиваю, доказать, что вируса совсем нет, невозможно. Ты разводишь препарат много раз и смотришь – сейчас обнаруживаешь, сейчас тоже, а вот на этом уровне уже нет, значит, здесь отсечка. В российских документах этот принятый уровень безопасности (чистоты) оказался недостаточным для стандартов Бразилии. Кстати, неверно говорить, что бразильцы видели только документы. Бразильцы видели еще и наше производство. И когда они приезжали сюда инспектировать наше производство, им одно производство не показали. Соответственно, возникает вопрос – если вы это не показываете, значит, вам есть что скрывать?

– Им не показали именно Центр имени Гамалеи, который, как я понимаю, коммерческую вакцину не производит.

– Насчет того, что Центр имени Гамалеи не производит коммерческую вакцину, – я в этом не уверен. Я думаю, что в действительности Центр Гамалеи выпускал почти всю коммерческую вакцину вплоть до осени 2020 года. Точнее в деталях – это, конечно, страшная тайна.

– Вообще на историю "Спутника" есть две точки зрения. Первая – что вакцина получилась в самом деле хорошей, но культура испытаний, подготовки публикаций, документов, настолько плоха, что испортила репутацию эффективному препарату. Вторая – что с вакциной в самом деле есть проблемы, и нестыковки в исследованиях, публикациях и документах – именно из-за этого. Вы к какому варианту склоняетесь?

– Я думаю, что вообще разработка вакцин от COVID-19 в течение 2020 года – это одно из самых больших достижений мировой науки, одно из самых больших достижений человечества. Но поймите, данные о качестве этих вакцин мы берем не с потолка, а из публикаций и документов разработчиков. У нас нет других источников. Когда человек говорит, что вакцина хорошая, но про нее плохо написали, этот человек включает воображение, потому что он вакцины не видит, он видит только то, что написано. Я думаю, что, конечно же, имеют место проблемы с подготовкой данных к публикации, проблемы с проведением клинических испытаний, но, подчеркиваю, считать, что проблемы только здесь, а само исследование было проведено хорошо, ну, это по крайней мере несерьезно.

– Российские власти любят рассуждать, что против "Спутника" ведется политическая кампания. А на ваш взгляд – насколько в вакцинацию на мировом уровне вмешивается политика?

– Все, что происходит с этой эпидемией и в особенности с вакцинацией, – это связано с политикой. Вакцин недостаточно, политики хотят привязать вакцинацию к своим успехам, вспомним Трампа, вспомним Словакию, Бразилию! В России вакцинация точно так же связана с политикой. Вакцина – это большущее достижение, которое оказывает влияние на жизни миллиардов людей. Поэтому, конечно же, это все политизировано. Но это не означает, что нам нужно смотреть только, что сказал Мадуро или что сказал Борис Джонсон. Думаю, что все-таки самое важное – это вопросы более технические.

– Напоследок вопрос, не связанный напрямую с вакцинами, – идет ли в России "третья волна" эпидемии?

– Я еще в марте месяце говорил, что она начинается. Когда в январе говорили о том, что большая страшная вторая волна заканчивается и можно наконец вздохнуть, я предупреждал, что снижение заболеваемости наверняка будет недостаточно большим и через короткое время начнется новый подъем. Я категорически отказываюсь говорить о третьей, четвертой волне, потому что они сливаются, некоторые подавляются. Например, перед так называемой второй большой волной была небольшая маленькая, такая же история была в Британии, такая же история с подавленной летней второй волной была и в других странах. Новый постепенный подъем заболеваемости начался в России еще в конце февраля, в марте точно, он достаточно плавный, и его, видимо, скрывали путем манипуляций с данными. Сейчас эта завеса приоткрывается. Наша страна очень разнообразная, в одном месте волна кончается, в другом начинается подъем, поэтому общенациональной статистикой легко манипулировать.

Например, осенью в национальной статистике некоторые случаи переписывали из одного региона в другой. Мы имеем дело с очень сложной системой – опять проклятая политика, – в которой нам приходится триангулировать оценки на основе самых спорных источников для того, чтобы прийти к наиболее правдоподобному заключению. Я очень надеюсь, что нынешний подъем заболеваемости не будет большим в силу того, что у нас осенью уже переболело очень много людей. И я очень надеюсь, что количество умерших будет все-таки уменьшаться. Я обращаю внимание всех, что у нас сейчас каждый день умирает людей вдвое больше, чем умирало на весеннем пике. Возможно, на самом деле это артефакт, часть данных по осенне-зимней смертности была задержана и теперь размазывается в статистике задним числом, но и на этом фоне находится уже новый подъем смертности. Насколько он большой – я затрудняюсь сказать, поскольку данные выглядят искаженными.

– Говоря о том, что предстоящий пик будет не таким страшным, вы упомянули, что многие переболели осенью, но не упомянули, что все-таки многие и вакцинировались. Вы их не принимаете во внимание?

– Поскольку их пока не так много, позитивный эффект вакцинации в статистическом плане не так велик пока. Кроме того, надо иметь в виду, что вакцинированные люди, что вполне естественно, ощущают себя защищенными. И в этом смысле в текущий момент эффект вакцинации может быть очень небольшим. В России вакцинация дает позитивный вклад, но насколько он большой? Я думаю, что – небольшой, потому что большой вклад начинается где-то на уровне вакцинирования 40-50 процентов взрослого населения. Нынешний уровень вакцинации, конечно, кого-то защищает, но на общее течение эпидемии вряд ли оказывает большое влияние, – считает Василий Власов.